Suite à une attaque inexpliquée impliquant des êtres humains défigurés, l'équipe de Fringe visite Edina City, une petite ville dans l'État de New York, pour découvrir des pistes autour de cette étrange affaire. Il est ensuite établi que ces personnes défigurées ont réussi à se cacher pendant un moment et qu'elles feront n'importe quoi pour que cela continue. Mais l'enquête prend alors une tournure inattendue.

Un homme pénètre dans un bureau à Boston pour une réunion, puis il est désorienté et s'effondre. Ses veines éclatent et le sang jaillit de partout. Peu de temps après qu'Olivia et Peter soient arrivés sur les lieux pour enquêter sur l'étrange cas, on découvre qu'il s'agit d'un virus mortel (profondément lié à quelque chose de très précieux), qui se répand, de sorte que le CDC met le bâtiment sous quarantaine et éradique les agents pathogènes. Isolés à l'intérieur avec le reste des employés de bureau qui ont été exposés, les vies de Peter et Olivia sont en danger. Alors Walter, Broyles et Astrid se lancent dans une recherche effrénée pour trouver la solution qui les sauvera.

Quand un groupe spécifique d'invités à un mariage à Brookline, Massachusetts, étouffe, l'équipe Fringe étudie la bouleversante et déconcertante scène du crime, et comment la toxine a été envoyée et ces gens pris pour cible. La preuve est amenée dans le lboratoire, et on découvre que la cérémonie de mariage abritait des tests pour une arme scientifique. Ajoutant de l'intensité à l'enquête au laboratoire, Walter découvre une formule inquiétante qui révèle un lien à une branche de l'arbre de la famille Bishop. Face à la menace grandissante d'attaques plus meurtrières et des liens familiaux inattendus avec l'affaire, rien n'arrêtera l'équipe Fringe d'empêcher de nouvelles catastrophes.

Après qu'un violent tremblement de terre ait secoué un immeuble de bureaux de Manhattan jusqu'à son centre, on ne retrouve qu'un seul survivant, ce qui fait penser à l'équipe de Fringe qu'il n'appartient pas à cette réalité. Walter devine que ce qui a secoué le bâtiment n'était pas de source géologique, mais plutôt quelque chose qu'il avait découvert dans ses recherches avec William Bell il y a plusieurs années. Confrontée à une autre catastrophe imminente, l'équipe se précipite à Jacksonville - le site des expériences de Walter et William, pour aider à renouer avec leur passé, dans le but de sauver des centaines de personnes d'une mort certaine.

Tout en expliquant à Olivia que Peter vient d'un autre monde, Walter remonte en 1985 et le mystère surgit, révélant ainsi le passé. En outre, la mère de Peter (guest star ORLA BRADY) entre en scène, et les informations du monde voisin réaffirment qu'il y en a absolument plus d'un.

Quand une femme en parfaite santé est retrouvée morte d'une maladie qu'elle n'a jamais eu, l'équipe de Fringe enquête sur l'origine de cet inexplicable état fatal avant que davantage de victimes innocentes soient frappées. Entre-temps, Olivia lutte pour cacher le secret de Walter à Peter - et sa loyauté envers Peter est mise à l'épreuve alors que le temps passe.

Lorsque les passagers d'un train de banlieue semblent être décédés d'une mort étrange, il semble qu'un interrupteur ait été pressé, car tous les téléphones portables, lecteurs MP3, ordinateurs portables, piles et corps humains ont été entièrement vidés de leur énergie. Alors que l'équipe de Fringe se réunit sur l'étrange scène de crime, Peter suspecte encore que quelque chose cloche avec Walter, qui se bat pour cacher l'inimaginable secret. Lorsque l'enquête les conduit à Alistair Peck (guest star PETER WELLER), un homme très puissant, dont l'énergie a de graves conséquences, un certain nombre de circonstances ironiques se manifestent.

Quand deux adolescents qui avaient un rendez-vous amoureux sont retrouvés "morts" dans un entrepôt abandonné avec trois blessures par perforation du voile du palais - la marque du monde parallèle des métamorphes - l'équipe de Fringe examine les preuves ainsi que le mobile du cerveau Thomas Jerome Newton (guest star SEBASTIAN ROCHE). Lors de la découverte d'un embryon métamorphe, Walter retourne au laboratoire pour procéder à une analyse plus poussée - et Olivia et Peter se rendent chez Massive Dynamic pour obtenir des réponses. Peter révèle un secret de famille à Olivia pendant que Walter tente de se rappeler ce que Newton sait sur "la construction d'une porte."

Des chants et des danses se manifestent lorsque Walter explore son esprit ! Bien que Walter doive faire face à des nouvelles très troublantes, il raconte à la nièce d'Olivia, Ella (guest star LILY PILBLAD), un conte de fées qui relate des représentations musicales jouées par Olivia et l'agent Broyles.

Peter fait équipe avec un représentant de police local, le shérif Mathis (guest star MARTHA PLIMPTON), pour une enquête sur des meurtres en série liée avec Thomas Jerome Newton (guest star SEBASTIAN ROCHE). Pendant ce temps, Walter est confronté à la possibilité d'être renvoyé à St Claire - et quelqu'un "de l'autre côté" lui rend visite.

Dans le premier des deux volets de l'épisode final de la saison, Walter et Olivia voyagent dans l'univers parallèle, et le face à face attendu entre Walter Bishop et William Bell se produit lorsque la guest star spéciale LEONARD MIMOY est de retour.

Dans la deuxième partie de l'épisode final de la saison, des sacrifices seront faits et les deux univers ne seront plus jamais les mêmes après que Walter et Olivia aient visité "l'autre côté".